前列腺癌非转移阶段是治疗的黄金窗口期，患者进入转移阶段后，死亡风险显著升高，在非转移阶段更需把握治疗时机，进行早期干预。尽早启动降低前列腺癌特异性抗原（PSA）的治疗，使PSA获得深度下降，对延缓前列腺癌转移和进展，改善患者生存预后有着重要意义。以达罗他胺为代表的新型雄激素受体抑制剂（ARi）的涌现，为深度降低PSA、延缓前列腺癌进展提供了新的有力武器。 在此背景下，中国医学论坛报发起“前腺大师谈”前列腺癌专家访谈栏目，旨在推动前列腺癌早诊早治、传递前列腺癌治疗前沿进展。本期特邀四川大学华西医院魏强教授、重庆医科大学附属第一医院苟欣教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院王少刚教授接受采访。以下为本期采访精要，诚邀您共赏！ 魏强教授：前列腺癌在非转移阶段可采取的干预措施多样，尽早采用有效的治疗措施，深度降低PSA，有利于改善患者预后。新型ARi疗效优于一代ARi药物（如比卡鲁胺、氟他胺等），但目前基层医院最常使用的抗雄药物仍为一代ARi药物。 相较于一代ARi，新型ARi具有独特的三重作用机制：①阻挡雄激素与雄激素受体（AR）的结合；②阻碍雄激素- AR复合物进入细胞核；③抑制已被激活AR介导的基因转录。因此，新型ARi能够高效且精准地阻断雄激素信号通路，达到高效抗肿瘤的目的。 ARAMIS研究结果显示，比卡鲁胺治疗经治的前列腺癌患者，使用新型ARi达罗他胺治疗后，死亡风险降低31%，中位无转移生存期（MFS）可达40个月。在中国开展的真实世界研究数据显示，达罗他胺能使PSA水平降幅超99%。同时，新型ARi可有效改善患者生活质量，在减轻疼痛和缓解排尿困难等方面具有明显优势。 达罗他胺作为新型ARi代表性药物，除可通过三重作用机制抗雄外，还具有诸多优势。一是，动物试验表明达罗他胺与AR结合能力是其他新型ARi的8~9倍。二是，在三种新型ARi药物中，达罗他胺降低死亡风险达31%，生存获益排名第一。三是，达罗他胺引起的骨折、皮疹和跌倒等不良事件发生率及因不良反应而停药率均低于其他新型ARi（非头对头比较，仅数据比较），与安慰剂相当。四是，较其他新型ARi，达罗他胺与药物发生相互作用几率更小。因此，对于中国前列腺癌治疗而言，达罗他胺具有更强的疗效，更小的副作用，利于前列腺癌的全程管理。 总而言之，在前列腺癌患者进行根治性治疗后，临床医师需进行密切监测，一旦出现生化复发，要做到早诊断、早治疗。达罗他胺等新型ARi可帮助患者深度降低PSA，有助于减缓疾病进展至转移阶段，为患者带来更佳生存获益。 重视治疗黄金窗口期，新型ARi达罗他胺获益显著 第一，临床医生需要重视这部分患者的管理，认识到在这一阶段控制疾病进展对于患者预后的重要性。第二，需要采集积极的手段为患者进行治疗。一代ARi比卡鲁胺PSA缓解率低，延缓转移疗效欠佳，患者获益有限。以达罗他胺为代表的新型ARi为这部分患者带来更好的选择，ARAMIS研究中达罗他胺显著延长中位无转移生存期（MFS）超过40个月。第三，需要对患者进行严密的随访管理，随时关注是否存在转移的症状，定期开展患教帮助患者识别疾病进展和不良反应。 在新型ARi中，达罗他胺是最晚应用于临床的药物，但其出色的疗效与安全性令人印象深刻。达罗他胺亲和力更高，其AR结合力是其他ARi的8~9倍，能够更强抑制肿瘤细胞增殖，并且不会像一代ARi一样转变为激动剂。在疗效方面，ARAMIS研究显示达罗他胺能够快速起效，深度降低PSA，延迟发生PSA进展时间近3年，显著降低死亡风险达31%，中位PFS超过3年。在安全性方面，皮疹、骨折、跌倒是其他ARi常见的不良事件，为患者的生活质量带来较大的影响，同时也加重了临床管理的难度，达罗他胺的不良事件发生率及停药率与安慰剂相当，相较其他ARi皮疹、骨折、跌倒等不良事件发生率更低。此外达罗他胺与其他药物的相互作用更少，对于合并多种基础病的老年前列腺癌患者而言更安全可靠。 达罗他胺自进入临床应用以来，为越来越多的前列腺癌患者带来了切实的生存获益。但因其进入临床实践时间有限，基层医师对达罗他胺的疗效与安全性掌握尚不充分，导致其在基层医院临床应用相对较少，期望可以通过多个渠道向各级医院传递前列腺癌治疗前沿知识，让更多强效安全的新型药物更早被基层医师熟知，提高这类药物的基层医院使用率，从而为更多前列腺癌患者带来更佳获益。 前列腺癌骨转移诊疗不断收获新进展，镭-223三重获益为患者创造更佳预后 王少刚教授：骨骼是晚期前列腺癌患者最常见的远处转移部位，据统计约91%患者在确诊转移性去势抵抗性前列腺癌时已存在骨转移，其中近半数的前列腺癌骨转移患者会发生骨相关事件（SREs），严重影响着患者的生活质量。 在诊断方面，骨扫描是最常用的影像学检测手段，但由于其缺乏特异性，对于炎症反应等良性病变难以识别。前列腺特异性膜抗原-PET-CT（PSMA-PET/CT）对发现微小病灶有明显的优势，敏感性和特异性均高于传统的骨扫描，能够帮助医生更有效地发现前列腺癌患者的骨转移病灶，从而给予早期干预，为患者争取更好的预后。 国内目前针对骨转移的传统治疗手段主要有骨改良药物、手术治疗、放疗和β核素治疗，但现有治疗手段多为对症和姑息治疗，并无生存获益或生存获益不明确。镭-223是目前全球唯一获批的α核素治疗药物，于2020年获得药品监督管理总局（NMPA）批准用于伴有症状性骨转移且无内脏转移去势抵抗性患者的治疗。 镭-223有效地弥补了既往针对骨转移治疗手段的不足，成为首个具有生存获益的骨转移瘤靶向治疗。镭-223是一种放射性药物，可以被当作钙类似物吸收入骨，当镭元素进入体内也会参与骨质生成，从而汇聚在病理骨增生活跃的部位（靶向结合）。浓聚在肿瘤骨转移成骨部位后，镭-223能够发射高能量α粒子，切断肿瘤细胞双链DNA，诱导肿瘤细胞凋亡，同时又不会为正常组织带来影响。 临床研究已证实，镭-223能够为患者带来延长生存、延长SREs发生时间、改善患者生活质量的三重获益。ALSYMPCA研究显示，镭-223可以降低死亡风险30%，中位总生存期（OS）达到14.9个月（安慰剂11.3个月）；镭-223可以延长中位至首次SSE发生时间5.8个月（HR=0.66，95% CI : 0.52~0.83，P <0.001）；镭-223还能够显著改善患者生活质量，不良反应发生率与安慰剂相似。此外，多项研究均验证镭-223治疗骨转移的OS高达15~17个月，并且显示越早期启动镭-223治疗患者的生存获益越显著，镭-223疗程越完整，患者OS获益越多。 镭-223作为前列腺癌领域的新兴药物，在国内一经获批就收到了许多医生和患者的关注。相信未来在更充足临床应用经验之下，将会有更多前列腺癌患者获益于镭-223。 新型ARi的纷纷问世，为非转移性前列腺癌患者的治疗带来了全新选择。已有3种新型ARi登录中国，孰为最优选择？ DEAR研究是全球首个直接对比三种新型ARi（达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺）的大型真实世界研究，达罗他胺在DEAR研究中表现亮眼。其中期结果新近在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤探讨会（ASCO-GU）重磅发布，结果显示，达罗他胺疗效突出，不仅可强效安心用药超过33个月，中位无转移生存期/有效用药时间是其他新型ARi的近2倍（33.4个月 vs 20.8个月、18.5个月）；还以良好的安全性笑傲同侪，达罗他胺组因不良反应停药或转移的比例是其他ARi的1/2（8.3% vs 15%、12.7%）。 相信随着临床应用经验的不断积累，达罗他胺必将为中国前列腺癌治疗达到更久生存和更高安全性开启全新的篇章！
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